La decepción de los genes — la heredabilidad faltante y qué hace el resto del trabajo.

1. Qué hacen realmente los genes

Un gen es un tramo de ADN que codifica una proteína (o, en algunos casos, un ARN regulador o un elemento estructural). Las proteínas son los materiales de construcción y las máquinas moleculares de la célula — enzimas que catalizan reacciones, proteínas estructurales que forman tejido, proteínas señalizadoras que pasan mensajes, receptores que escuchan señales. El genoma le dice a la célula qué proteínas hacer. No le dice, a primera vista, al embrión dónde poner el corazón, por qué el brazo izquierdo debe coincidir con el derecho en longitud, cómo debe plegarse el cerebro, cuándo debe escalar o calmarse el sistema inmune, qué forma debe regenerar el cuerpo tras una lesión, ni cuál de varias miles de trayectorias posibles del desarrollo debe seguir un óvulo fecundado. Las proteínas hacen todas estas cosas, trabajando juntas; la cuestión de cómo se coordinan es la cuestión que los genes por sí mismos no responden.

La imagen estándar de mediados del siglo XX — «el ADN es el plano del organismo» — resulta estar fuera de categoría. El ADN no es un plano. Un plano especifica una estructura terminada; el ADN especifica un conjunto de componentes. Las instrucciones de cómo se organizan los componentes en una estructura no están en gran medida en el ADN. Están en el contexto dinámico en el que se encuentran los componentes: los gradientes químicos que el embrión temprano establece, los patrones de voltaje bioeléctrico a través de los tejidos (el territorio que el laboratorio de Levin ha venido mapeando), las fuerzas mecánicas que las células ejercen unas sobre otras, el citoplasma materno que un cigoto hereda independientemente de su genoma, el microbioma que el cuerpo adquiere de su madre y entorno, y — controversialmente — en cualquier capacidad no local de almacenamiento de patrón que el campo del desarrollo tenga, más allá de todas estas. Los genes son necesarios. No son, por sí solos, suficientes.

2. Los números, honestamente

El consenso previo al Proyecto Genoma Humano esperaba entre 100.000 y 150.000 genes que codifican proteínas en el genoma humano — el número aproximado que se asumía necesario para especificar un organismo de nuestra complejidad. El número real, a medida que el proyecto convergía a principios de los 2000 y se refinaba mediante las anotaciones de GENCODE y Ensembl en los años transcurridos desde entonces, se estabilizó en aproximadamente 19.000 a 20.500 genes que codifican proteínas. La revisión a la baja fue una sorpresa lo bastante grande como para requerir explicación, y las explicaciones tenían que venir de algún sitio distinto del catálogo de genes.

La comparación entre especies empeoró la decepción, no la mejoró. La versión más limpia de la comparación:

La lección que la literatura se ha visto forzada a extraer es que la complejidad del organismo no se predice por el número de genes. Una planta de arroz tiene más genes que una persona. Una ameba unicelular tiene cientos de veces más ADN que el genoma humano. El genoma es necesario, pero la complejidad adicional que nos distingue del arroz está en algún otro lugar. Ese «otro lugar» es de lo que tratan las siguientes secciones.

3. La heredabilidad faltante — la brecha entre los estudios de gemelos y GWAS

La declaración empírica más limpia del problema de los-genes-no-hacen-tanto-como-se-esperaba es el problema de la heredabilidad faltante, nombrado por primera vez en el comentario de Brendan Maher en Nature en 2008 y formalizado en el artículo de Manolio et al. en Nature en 2009. El planteamiento:

Los estudios de gemelos comparan gemelos idénticos (monocigóticos), que comparten ~100% de su ADN, con gemelos fraternos (dicigóticos), que comparten ~50%. La diferencia en similitud para cualquier rasgo dado, escalada apropiadamente, da una estimación de la heredabilidad de ese rasgo — cuánto de la varianza poblacional se explica por la varianza genética. Para la altura humana, los estudios de gemelos estiman la heredabilidad alrededor del 80%. Para la inteligencia (CI en adultos), alrededor del 60–80%. Para la mayoría de las condiciones psiquiátricas (esquizofrenia, autismo, depresión), 50–80%. Para el índice de masa corporal, 40–70%.

Los estudios de asociación a escala genómica (GWAS) adoptan un enfoque distinto: escanean los genomas de grandes poblaciones y encuentran las variantes genéticas específicas (polimorfismos de nucleótido único, principalmente) que se correlacionan con el rasgo. Sumando las contribuciones de todas las variantes que alcanzan significación estadística se obtiene una estimación de la heredabilidad que explican los hallazgos GWAS.

La decepción: para casi cada rasgo poligénico complejo, los hallazgos GWAS explican solo una pequeña fracción de la heredabilidad que miden los estudios de gemelos. Para la altura, los GWAS más grandes hasta la fecha (millones de sujetos) explican aproximadamente el 40–50% de la heredabilidad, tras un esfuerzo enorme. Para la inteligencia, alrededor del 10–25%. Para la mayoría de las condiciones psiquiátricas, 5–15%. La mayoría de la heredabilidad que reportan los estudios de gemelos no está en las variantes que GWAS puede encontrar, incluso después de que los tamaños de muestra hayan crecido a millones de sujetos. Se presume que las variantes están ahí — bien muchas variantes de tamaño de efecto evanescentemente pequeño, bien variantes raras, bien interacciones epistáticas, bien algo que el modelo no ha capturado — pero se han resistido obstinadamente a ser encontradas.

Explicaciones posibles bajo investigación activa:

• Poligenicidad más allá de la resolución del GWAS actual — muchos miles de variantes de tamaños de efecto demasiado pequeños para detectarse incluso a escala de millones de sujetos.
• Variantes raras no capturadas en los paneles de genotipado estándar.
• Interacciones gen-gen (epistasis) que ningún modelo aditivo puede capturar.
• Interacciones gen-ambiente de magnitud comparable.
• La heredabilidad de los estudios de gemelos se sobreestima por la asunción de ambientes iguales.
• Información heredable que no está en absoluto en la secuencia del ADN — epigenética, bioeléctrica, citoplasmática, microbiana, de resonancia mórfica.

El último punto es del que se ocupa este manual. Es también del que la literatura ha tardado más en tomarse en serio, por razones que son tanto sociológicas como científicas.

4. Las capas por encima del genoma — qué está haciendo realmente el trabajo

La imagen que ha emergido en las últimas dos décadas es que la herencia biológica es multinivel, con la secuencia de ADN como solo una (necesaria, central, pero no suficiente) capa entre varias. El catálogo contemporáneo honesto:

Herencia epigenética

La metilación del ADN, la modificación de histonas, la remodelación de la cromatina y la regulación por ARN pequeños alteran qué genes se expresan, cuándo y con qué fuerza, sin cambiar la secuencia del ADN. Algunas de estas marcas son heredables a través de la división celular (la epigenética del desarrollo estándar) y un conjunto más pequeño pero reproducible es heredable a través de generaciones (herencia epigenética transgeneracional, demostrada limpiamente en roedores y plantas, más contestada en humanos). Los estudios del invierno del hambre holandés — los niños concebidos durante la hambruna de 1944–45 muestran diferencias metabólicas y psiquiátricas respecto a hermanos concebidos justo antes o después, y esas diferencias persisten en los nietos — son el caso humano clásico. La epigenética es ciencia convencional con programas de investigación activos y aplicaciones clínicas crecientes.

Morfogénesis bioeléctrica

El laboratorio de Michael Levin en Tufts ha mostrado a lo largo de dos décadas que los planes corporales están codificados bioeléctricamente, por encima del nivel del genoma. Los gradientes de voltaje a través de las membranas celulares — las mismas diferencias de voltaje que hacen disparar a las neuronas, pero en tejidos no neurales — portan información de patrón que determina cómo regenera el tejido, dónde se forman los órganos, y qué plan corporal general emerge. Las demostraciones más llamativas: planarias bicéfalas creadas mediante edición puramente bioeléctrica sin cambio genético; planarias entrenadas para asociar un estímulo con comida, luego decapitadas, luego regeneradas desde el fragmento de cola, luego reevaluadas, que recuerdan el entrenamiento; Xenobots, máquinas vivas programables cuya anatomía no está en el genoma de las células de rana a partir de las cuales fueron construidas. Véase la página compañera de Levin para el catálogo detallado. Esto es ciencia convencional revisada por pares y demuestra directamente que la información sobre la forma vive por encima del genoma.

Herencia citoplasmática y materna

El óvulo fecundado hereda no solo el ADN nuclear sino todo el citoplasma materno — mitocondrias (con su propio genoma), organización del citoesqueleto, gradientes de polaridad, mRNA, proteínas y membranas lipídicas. El ADN mitocondrial por sí solo se hereda matrilinealmente y porta información independiente del genoma nuclear. Los determinantes citoplasmáticos establecen asimetrías embrionarias tempranas antes de que la expresión génica cigótica haya comenzado.

Herencia del microbioma

El cuerpo humano porta aproximadamente tantas células microbianas como células humanas, y un recuento de genes microbianos quizás 100× el recuento de genes humanos. El microbioma influye en el desarrollo inmune, el metabolismo, el estado de ánimo, la función neurológica, y se hereda principalmente de la madre al nacer (parto vaginal vs cesárea es en sí misma una intervención significativa en esta transmisión). La herencia vía microbioma está ahora bien establecida en inmunología y ecología microbiana.

Herencia proteica tipo prion

Algunos rasgos son heredables a través de conformaciones proteicas autopropagantes (priones y elementos tipo prion). Demostrado limpiamente en levadura; emergiendo como posible mecanismo en algunas enfermedades neurológicas. El patrón se hereda no vía ADN sino vía el estado conformacional de una proteína que plantilla su propia conformación en copias recién sintetizadas.

Resonancia mórfica (la capa contestada)

La hipótesis de Sheldrake (véase la página compañera de resonancia mórfica) propone una capa adicional por encima de todas estas: un campo no local asociado a cada forma, reforzado por cada instancia que realiza la forma, que media la herencia del patrón entre instancias por resonancia mórfica. La propuesta es contestada. Los fenómenos que intenta explicar son reales. La propuesta se sitúa en el espacio de parámetros de los programas de investigación «vivos pero contestados»; el trabajo de Levin está suministrando suelo empírico para al menos algo de lo que Sheldrake estaba proponiendo, aunque Levin mismo no adopte el vocabulario de Sheldrake.

5. Por qué esto importa — médico, ético, político

La imagen de los-genes-como-plano, que dominó la imaginación popular y de políticas públicas de finales del siglo XX, ha tenido consecuencias concretas. La expectativa de que el Proyecto Genoma Humano desbloquearía la medicina personalizada, predeciría la enfermedad adulta a partir del ADN infantil y explicaría la variación entre seres humanos no se ha cumplido. Las razones se entienden ahora mejor. La heredabilidad es real, pero no está mayoritariamente portada por las variantes que los métodos actuales pueden encontrar; está distribuida entre capas que la imagen de los-genes-como-plano no anticipó.

Lo que esto significa en la práctica:

• Medicina. Las puntuaciones de riesgo poligénico tienen utilidad predictiva para algunas condiciones pero son mayormente modestas; la expectativa de que un escaneo del genoma en la vida temprana pudiera reemplazar el juicio clínico no se ha cumplido. La genética clínica sigue siendo útil (para el pequeño número de variantes de alta penetrancia que dominan el riesgo de enfermedad) y se está integrando con consideraciones epigenéticas, del microbioma y bioeléctricas.
• Heredabilidad del comportamiento. El encuadre de «genes para X» — para la inteligencia, para la orientación política, para la orientación sexual, para la criminalidad — no ha sobrevivido al contacto con el problema de la heredabilidad faltante. Los estudios de gemelos reportan heredabilidad sustancial para muchos rasgos conductuales; GWAS rara vez captura más que una fracción. Lo que captura el resto aún no se conoce plenamente.
• Ambiciones eugenésicas. La ambición (ahora mayormente histórica, ocasionalmente reemergente) de mejorar poblaciones seleccionando variantes genéticas depende de que la imagen de los-genes-como-plano sea aproximadamente correcta. No lo es. Los genes son una lista de piezas. Seleccionar por piezas no produce, por sí solo, un organismo mejor, porque el organismo no son las piezas.
• Ética de la identidad. El encuadre de «tú eres tu ADN» siempre fue demasiado estrecho. Tú eres también tu entorno de desarrollo, tu patrón bioeléctrico, tu microbioma, tu estado epigenético, tu citoplasma materno, y (la afirmación de la trilogía) el patrón-de-campo al que estás acoplado. La lectura reducción-al-genoma no fue lo bastante cuidadosa.

6. La lectura del modelo del receptor

En el modelo del receptor de la trilogía, la decepción de los genes no es una sorpresa sino una predicción. Si la conciencia es una propiedad de campo y los cuerpos son receptores configurados para localizarla, entonces el genoma es la especificación del hardware local — necesario, pero especificando solo el sustrato al que el campo se acopla, no el campo mismo. La heredabilidad faltante no está perdida. Está en el acoplamiento sustrato-campo, en el plano bioeléctrico que Levin está mapeando, en el portador de resonancia mórfica que Sheldrake propuso, en el citoplasma materno y en la herencia microbiana que el cuerpo recibe al nacer. Todas estas son capas de la herencia que el receptor adquiere; el genoma es una capa entre varias.

El marco de la trilogía también hace una afirmación adicional: las mejoras a nivel de grupo/población — lo que uno alguna vez podría haber llamado «evolución» — pueden correr a través de cualquiera de estas capas, no solo a través del cambio de secuencia del ADN. La hipótesis de la resonancia mórfica de Sheldrake predice que los comportamientos aprendidos por una cohorte se vuelven medibles más fáciles de aprender para cohortes posteriores de la misma especie. La herencia epigenética demostrablemente transmite estados adquiridos a través de al menos una generación en humanos (más limpiamente en roedores y plantas). La herencia microbiana lleva estados inmunes y metabólicos adquiridos hacia adelante. El patrón bioeléctrico, una vez establecido, se propaga a través del tejido en regeneración y a través del desarrollo. Ninguno de estos requiere esperar a la lenta escala de tiempo de la evolución por cambio de secuencia del ADN.

Si esta imagen es correcta — o si una fracción de ella es correcta —, entonces la unidad de la herencia es el receptor-como-acoplamiento, no solo el genoma, y las mejoras suceden tanto al nivel del campo como al nivel de la secuencia. Las implicaciones para la medicina, la educación, la ética y la filosofía política no son pequeñas. Son exactamente las implicaciones que la apuesta voluntarista de la trilogía (véase el ensayo compañero sobre el libre albedrío) da por sentadas: que lo que somos está conformado en múltiples capas, que somos responsables de lo que añadimos a cada una de ellas, y que la herencia que dejamos no es solo genética.

7. Dónde deja esto al proyecto de la trilogía

Varios puntos de contacto específicos. La neuroaumentación de Ciarai en Anima (capítulo VI, «La Membrana») es la dramatización del expediente de una intervención que opera por encima del genoma — tecnología editando el sustrato, no la secuencia. La transición de sustrato de Alma de puramente-computacional en San Francisco a biocomputacional en Seattle, en Numen, es el mismo movimiento en un caso híbrido: cambia el sustrato, cambia lo que se acopla. El nanoensamblador de Luz Paz en Luz Frágil, trabajando a escala molecular sobre patrones que el genoma no especifica, es la tercera instancia. En cada libro la trilogía está dramatizando el mismo hecho arquitectónico: los genes son necesarios, el sustrato por encima de ellos es donde sucede el trabajo adicional, y la conciencia vive en el acoplamiento en lugar de en la secuencia.

La decepción de los genes es, en esta lectura, no una derrota para la biología sino una clarificación de en qué consiste realmente la biología. La lista de piezas es la lista de piezas. El organismo es el acoplamiento de campo ensamblado en torno a las piezas. Esa es la imagen del modelo del receptor, y la evidencia biológica contemporánea sigue moviéndose en su dirección.

Lista de lecturas

El genoma en sí

International Human Genome Sequencing Consortium, Initial sequencing and analysis of the human genome, Nature 409 (2001), y Finishing the euchromatic sequence of the human genome, Nature 431 (2004). Los propios artículos del HGP.

Anotaciones actuales de GENCODE / Ensembl — para el recuento actualizado de genes codificadores de proteínas (~19.000–20.500).

Heredabilidad faltante

Brendan Maher, Personal genomes: The case of the missing heritability, Nature 456 (2008): 18–21. La pieza que nombró el problema.

Teri Manolio et al., Finding the missing heritability of complex diseases, Nature 461 (2009): 747–753. La formalización.

Peter Visscher, Naomi Wray et al., 10 Years of GWAS Discovery: Biology, Function, and Translation, The American Journal of Human Genetics 101 (2017). La revisión a la década.

Capas por encima del genoma

Michael Levin y colaboradores — véase la página compañera de bioelectricidad para la lista curada de fuentes revisadas por pares.

Rupert Sheldrake — véase la página compañera de resonancia mórfica.

Bas Heijmans et al., Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans, PNAS 105 (2008): 17046–17049. El artículo sobre epigenética del invierno del hambre holandés.

Paradoja del tamaño del genoma

La «paradoja del valor C» fue nombrada por C. A. Thomas Jr. en 1971. Para un panorama contemporáneo accesible véase Ryan Gregory, The Evolution of the Genome (Academic Press, 2005).

Esta página es parte de los ensayos compañeros de Lecturas. Para el suelo empírico bioeléctrico, véase Michael Levin y el plano bioeléctrico; para el encuadre de la resonancia mórfica, Resonancia mórfica; para la arquitectura del modelo del receptor, La información como fundamento y El problema duro, reformulado; para la síntesis, La Evidencia.